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Appunti di Canapicoltura 4° Parte

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APPUNTI DI CANAPICOLTURA 4° PARTE:

cannabinoidi naturali, endocannabinoidi e principi di biosintesi


  • DATA: 09/04/2018

I cannabinoidi sono stati definiti da Mechoulam e Gaoni (1965) come un gruppo di composti tipici a 21 atomi di C comprendenti anche i loro acidi carbossilici, analoghi e prodotti di trasformazione. Chimicamente i cannabinoidi sono terpenoidi, cioè molecole non polari. Essi risultano scarsamente solubili in acqua mentre sono altamente solubili nei grassi.

Nel materiale vegetale fresco i cannabinoidi sono presenti più abbondantemente sotto forma del relativo acido carbossilico; l’essiccamento, l’invecchiamento e il riscaldamento li convertono in forme neutre. Numerosi sono i cannabinoidi che si possono formare come prodotti di trasformazione a partire dai cannabinoidi principali.Il massimo responsabile dell’attività psicotropa della canapa è il Δ9-tetraidrocannabinolo (Δ9-THC) ed è da sempre stato il più studiato sotto i diversi aspetti farmacologici e terapeutici.

Esso venne identificato ed isolato nel 1964 da Gaoni e Mechoulam all’università ebrea di Gerusalemme.Il Δ9-tetraidrocannabinolo è conosciuto anche come Δ1-tetraidrocannabinolo a seconda della nomenclatura. In particolare se viene considerato un monoterpene arilsostituito la molecola prende il nome di Δ1-tetraidrocannabinolo, mentre se si considera un dibenzopirano prende il nome di Δ9-tetraidrocannabinolo.

Comunemente viene chiamato Δ9-tetraidrocannabinolo. La nomenclatura IUPAC lo indica come: 6a,7,8,10a-tetraidro-6,6,9-trimetil-3-pentenil-6(H)-dibenzo[b,d]piran-1-olo.Con lo sviluppo della tecnologia chimica applicata alla cromatografia, numerosi nuovi cannabinoidi sono stati separati ed identificati. Prove sperimentali su scimmie Rhesus compiute da Edery (1970) indicano che anche altri cannabinoidi quali, Cannabinolo (CBN) e Δ8- tetraidrocannabinolo (Δ8-THC), hanno attività psicotropa ma in misura nettamente minore rispetto al Δ9-THC; questi due cannabinoidi si trovano in natura in bassissime quantità negli estratti vegetali ed il più delle volte appaiono come prodotti di trasformazione del Δ9-THC; in conclusione si può considerare che l’effetto psicotropo della canapa sia dovuto esclusivamente al Δ9-THC.

Oggi il numero totale di cannabinoidi naturali conosciuti è di circa 70; molti di loro sono variazioni strutturali dei cannabinoidi maggiori; è un errore dire che i cannabinoidi sono sostanze psicotrope, perché, ad eccezione di quelli appena citati, i rimanenti non mostrano alcuna attività psicotropa.La figura rappresenta uno schema della probabile biogenesi dei cannabinoidi all’interno della pianta (Mechoulam e Ben-Shabat, 1999) ed i loro prodotti di trasformazione in determinate condizioni.

Nel 1998 è stato identificato l’enzima che condensa il Geranil pirofosfato (GPP) con l’acido Olivetolico per dare il Cannabigerolo (CBG), che è il precursore di tutti i cannabinoidi; detto enzima venne denominato Geranilpirofosfatoolivetolatogeraniltransferasi (GOT) (Fellermeier e Zenk, 1998); esso agisce in maniera meno specifica catalizzando la reazione dell’Acido olivetolico con il nerilpirofosfato (NPP) come co-substrato per dare l’Acido Cannabinerolico.

A questo punto è chiaro che i principali cannabinoidi naturali si formano in funzione dell’enzima che agisce sul Cannabigerolo (CBG) una volta che sia avvenuta la biosintesi di quest’ultimo.

E’ stato purificato un enzima che sovrintende alla ossidazione-ciclizzazione del CBG per dare il Δ9-THC (Taura et al., 1995); si è visto che però questo enzima non porta ad una formazione intermedia del CBD, vanificando l’ipotesi che hanno supportato, e che tuttora supportano, numerosi autori: cioè che il Δ9-THC derivasse dal CBD.

Si desume che la produzione quantitativa in cannabinoidi totali sia direttamente collegata al livello di attività enzimatica svolta dall’enzima GOT, la cui azione porta alla produzione del CBG. Il grado di attività dei singoli enzimi che agiscono sul CBG influenzerebbe anche le produzioni quantitative dei singoli cannabinoidi.

L’esistenza di più di un enzima con azione sul CBG spiega l’esistenza delle varie popolazioni di canapa, le quali, avendo un patrimonio genetico specifico, come conseguenza codificano in maniera specifica ed in diversa misura gli enzimi specifici per la conversione del CBG nei principali cannabinoidi.

Il meccanismo completo della biosintesi dei cannabinoidi rimane ancora da chiarire e da perfezionare nei suoi diversi aspetti.I cannabinoidi vengono divisi in tre distinte forme in funzione della loro fonte di produzione:

  1. cannabinoidi naturali (prodotti dalla canapa),
  2. cannabinoidi sintetici (prodotti dall’ ingegneria chimica),
  3. endocannabinoidi (prodotti dall’ essere umano).

Cannabinoidi naturali

I numerosi tipi di cannabinoidi prodotti dalla canapa sono spesso derivati da un numero più ristretto di cannabinoidi, ai quali si guarda come “tipo” principale di cannabinoide. In un lavoro del 1980, Turner et al. divisero i cannabinoidi conosciuti secondo lo schema seguente:

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I cannabinoidi che sono presenti in quantità % consistenti, ed in differenti rapporti nei vari materiali vegetali a seconda delle popolazioni, sono: Δ9-THC, CBD, CBG (ed i loro omologhi propilici Δ9-THCV, CBDV, CBGV) e CBC; in alcune popolazioni è possibile rilevare discrete quantità di CBN e di Δ8-THC; il CBN rappresenta il maggiore prodotto di trasformazione del Δ9-THC e di esso ne vengono rilevate cospicue quantità nei prodotti illeciti derivati e lavorati a caldo della canapa, cioè nell’hashish.

Endocannabinoidi

Gli studi sul possibile meccanismo d’azione dei derivati della canapa e, di conseguenza, sulle potenziali applicazioni terapeutiche di questi ultimi, hanno subito un’improvvisa accelerazione con la scoperta di specifici recettori per il Δ9-THC nonchè di ligandi endogeni per tali proteine.

Sono stati caratterizzati finora due tipi di recettori per il Δ9-THC e i suoi derivati sintetici: il recettore CB1, prevalentemente espresso nel sistema nervoso ed in alcuni tessuti periferici, scoperto nel 1990 (Matsuda et al., 1990), e il recettore CB2, identificato finora solo in cellule del sistema immunitario dei mammiferi, individuato per la prima volta solo nel 1993 (Munro et al., 1993).

Alla scoperta del recettore CB1 ha fatto immediato seguito, nel 1992, l’isolamento, dal cervello di maiale, del primo metabolita endogeno in grado di legarsi selettivamente a tale proteina.

Si trattava dell’amide tra l’acido arachidonico e l’etanolammina, due componenti ubiquitari delle membrane cellulari animali, che venne chiamata “anandamide” (Mechoulam et al., 1992).

Successivamente furono isolati, ancora dal cervello di maiale, altri due analoghi strutturali dell’anandamide (Mechoulam et al., 1993), mentre un’altro tipo di molecola, appartenente alla classe degli intermedi metabolici noti come “monoacilgliceroli”, fu identificata in tessuti periferici e proposta come ligando del recettore CB2: il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG).

In seguito venne scoperto che, mentre l’anandamide e i suoi analoghi attivano preferenzialmente il recettore CB1 (Mechoulam et al., 1995), il 2-AG, che è presente anche nel cervello dei mammiferi (Sugiura et al., 1995), può attivare indifferentemente entrambi i tipi di recettori per il Δ9-THC (Mechoulam et al., 1995).

L’anandamide (arachidonil-etanolamide) è una sostanza prodotta dalle nostre cellule cerebrali che, per quanto chimicamente diversa dal Δ9-THC, interagisce, nel nostro organismo, con gli stessi recettori di quest’ultimo.

La sua scoperta, avvenuta in epoca relativamente recente, ha aperto la strada alla comprensione dei meccanismi fisiologici dei derivati della canapa nonchè dei loro potenziali utilizzi terapeutici. L’anandamide, il cannabinoide fisiologico presente nel nostro cervello, funziona come neurotrasmettitore.

I neurotrasmettitori sono molecole-messaggero che trasportano i segnali fra i neuroni.La scoperta di recettori per il Δ9-THC e di molecole endogene in grado di attivare tali proteine, simulando così in gran parte i tipici effetti psicotropici (e non) della canapa, dimostrava l’esistenza di un sistema cannabinoide endogeno il cui ruolo fisiologico è ancora materia di dibattito.

Benchè l’attività farmacologica in vivo ed in vitro degli endocannabinoidi, ed in particolare dell’anandamide, sia stata oggetto negli ultimi anni di numerosissimi studi solo in pochi casi si è potuto mettere in relazione la sintesi di tali composti nei tessuti con l’intervento di particolari situazioni fisiopatologiche.

Numerosa è la bibliografia già esistente e gli studi sono in piena evoluzione grazie anche ad un attivissimo gruppo di ricerca italiano.

Indubbiamente, ancora numerosi sforzi saranno necessari per individuare il ruolo fisiopatologico degli endocannabinoidi.

Dal successo di tali sforzi dipenderà anche il possibile sviluppo di nuovi farmaci utili nel trattamento di alcuni disturbi del sistema nervoso, immunitario e cardiovascolare per i quali esistono ancora rimedi poco efficaci.


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